研究者正向細胞中加入“魔法藥水”。所謂“魔法藥水”,，正是通過藥物來精準調(diào)節(jié)細胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài)。

中科院科學家首次發(fā)現(xiàn)“返老還童”密碼

尋找實現(xiàn)“返老還童”的途徑,，幾乎貫穿整個人類歷史,。當代生物學研究者的實驗室里，這一夢想或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實,。

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(下稱中科院廣州生物院)研究院裴端卿及其團隊,，經(jīng)過5年時間,，研究通過化學方式，誘導(dǎo)細胞回到年輕狀態(tài)的方法,。實驗中,，通過制備“魔法藥水”，給實驗細胞“洗澡”,，改變其化學結(jié)構(gòu),，就能控制細胞命運轉(zhuǎn)變方向。

生物學界認為,，裴端卿的研究雖仍在實驗階段,，但具有重要的現(xiàn)實意義。目前,，相關(guān)研究成果論文已經(jīng)在國際細胞學核心期刊發(fā)表,。

技術(shù)手段逆回至干細胞狀態(tài)

在中科院廣州生物院的研究團隊看來,，要尋找實現(xiàn)“返老還童”,，首先需要明確人類衰老的原因，以及內(nèi)在原理,。

根據(jù)裴端卿的說法,，人體所有的細胞，都是由干細胞發(fā)育而來,。目前的研究認為,，人體的生理性衰老，是由包括干細胞衰退,、DNA退化,、衰老基因活躍等綜合影響的結(jié)果。

由于干細胞具有無限增殖和多向分化能力,，充滿生機和可塑性,，在裴端卿團隊看來，干細胞無異于“初生的嬰兒”,。在此基礎(chǔ)上,，如果能夠?qū)⒏鞣N細胞，通過技術(shù)手段逆轉(zhuǎn)回到類似于干細胞的狀態(tài),，變成“誘導(dǎo)多能干細胞(iPS cell)”,，則可實現(xiàn)生理上的“返老還童”。

裴端卿介紹,，除此之外,，誘導(dǎo)多能干細胞，可以用于再生新的組織和器官,，為疾病治療和再生醫(yī)學提供“種子”細胞來源,。

實際上,，在此之前，國際生物學界曾在這條道路上進行探索,。2012年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主,，日本生物學家山中伸彌，曾于2006年帶領(lǐng)研究團隊,，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)小鼠細胞“變身”為胚胎干細胞的方法,。

中科院廣州生物院介紹，山中伸彌的方法,，是通過病毒載體將4個基因?qū)胄∈蟮某审w細胞,，進而使之轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛ジ杉毎４朔椒ǖ玫降母杉毎?，可以避免免疫排斥問題,，用以制備自體來源的各種組織和器官，被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”,，導(dǎo)入的4個基因,，則被稱為“山中伸彌因子”。

不過,，“山中伸彌方法”利用病毒載體進行基因運送,，具有潛在致癌隱患，臨床應(yīng)用或有風險,。此后,，學界利用化學小分子替代“山中伸彌因子”，但依然存在步驟多,、時間長,、效率低、機理不清楚等缺點,。

裴端卿課題組科研團隊合影,。本版圖片/受訪者供圖

通過“魔法藥水”給細胞“洗澡”

面對“山中伸彌方法”的不足，在前人研究基礎(chǔ)上,，2013年起,，中科院廣州生物院裴端卿團隊，開始嘗試新的解決方法,。

裴端卿介紹,，成體細胞之所以無法回到干細胞狀態(tài)，是因為被轉(zhuǎn)錄因子鎖住,，如果沒有密碼,，則無法前行。例如,，開放染色質(zhì)位點周圍有AP-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子守??；在胚胎干細胞中，則有OCT,SOX和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子守住,。

“實際上,，細胞的‘返老還童’，就是開放到關(guān)閉,，關(guān)閉再到開放的更替過程,。”裴端卿說,，通過進一步對單個小分子藥物“解鎖”密碼的機制進行研究,，團隊成員發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵小分子Brdu,，可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身,，進而調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài)。

“Brdu是一個簡單的核苷類似物,，可以推動細胞命運的逆轉(zhuǎn),，為開發(fā)更加高效、簡單地用于細胞‘返老還童’的小分子提供突破口,?！迸岫饲湔f,。

這不是裴端卿及其團隊第一次發(fā)現(xiàn)這樣的“關(guān)鍵小分子”,。早在2009年，裴端卿實驗室證實維生素C可提高細胞命運逆轉(zhuǎn)效率,，從原來的萬分之一提高到10%,，從而抵抗衰老。這一實驗成果被選為封面文章,，刊登在《Cell stem cell》雜志,，這是來自中國的相關(guān)科研成果第一次獲此殊榮。此外,，裴端卿團隊有關(guān)尿液轉(zhuǎn)化效率的研究成果,，也被Nature官網(wǎng)作為頭條新聞，被廣泛傳播,。

5年的研究,，裴端卿團隊通過化學方法制備干細胞，為優(yōu)化制備途徑提出新的視角和解決方案,。裴端卿說,，這種化學方法，可以理解為制備一套“魔法藥水”,，為細胞“洗澡”,。經(jīng)過這一過程后,，多種體細胞類型便能變成干細胞。

解鎖細胞命運“密碼”

裴端卿的制備方法,，被稱為“化合物誘導(dǎo)干細胞多能性”,，英文簡稱CIP。這一方案,，需要用兩種不同的“藥水”依次給細胞“洗澡”,，相比較前人采用的方案，更加簡單,、高效,，所需的初始細胞量更加少。更重要的是,，這一方法可以實現(xiàn)多種體細胞類型“返老還童”,，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細胞。

“魔法藥水”如何讓成體細胞回到胚胎發(fā)育早期的干細胞狀態(tài),？裴端卿介紹,，在個體中，所有的細胞都擁有同樣的染色質(zhì),，之所以會形成形態(tài)各異,、功能不同的各種細胞，是因為細胞在發(fā)生可識別的形態(tài)變化之前,，就因受到約束,，而向特定方向分化。這種約束,，決定細胞未來的發(fā)育結(jié)果,。

裴端卿團隊研究發(fā)現(xiàn)，這種約束細胞形態(tài)變化的“指令”,，來自于細胞核內(nèi)部的染色質(zhì)狀態(tài),。細胞染色質(zhì)的開放與關(guān)閉，構(gòu)成決定細胞命運的狀態(tài),，“這種情況,，就猶如計算機二進制的‘密碼串’，進而將細胞‘鎖’在特定狀態(tài),?！?

所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準調(diào)節(jié)細胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài),。在過程上,，首先采用一組藥物將體細胞命運狀態(tài)“解鎖”，進而采用另一組藥物，將細胞命運驅(qū)動到多能干細胞狀態(tài),，進而實現(xiàn)細胞的“返老還童”,。

“由于沒有引入外源基因，這一方法操作簡便,、誘導(dǎo)過程條件均勻,、所有成分明確、標準化,，將為干細胞應(yīng)用提供安全,、高效的制備方法”，裴端卿說,，新的制備方法,，將具有廣闊的市場應(yīng)用前景。與此同時,，還將為開辟藥物誘導(dǎo)細胞命運轉(zhuǎn)變提供新方向,，“推動干細胞及再生醫(yī)學的發(fā)展，服務(wù)于我國的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)”,。

■ 聲音

專家：廣泛應(yīng)用后具有重要意義

多名生物學專家指出,，盡管裴端卿團隊的研究，目前仍在實驗室階段,，距離實際應(yīng)用尚有距離,，但仍然具有重要意義。

中科院上海藥物研究所研究員,、國家新藥篩選中心副主任謝欣針對裴端卿的方法評論說,，這一研究方法，與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別,，即藥物小分子直接整合入DNA,，重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu),，從而改變基因表達,，“這是一個全新的機制”。除此之外,，裴端卿的極大提高誘導(dǎo)的效率,，使化學誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細胞的常規(guī)方法。

謝欣說,，“魔法藥水”的研究機制,，可以指導(dǎo)后續(xù)研究者有目標地設(shè)計化合物小分子，來改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu),，從而更加優(yōu)化誘導(dǎo)體系,，廣泛應(yīng)用后，將“使我國在這一領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位”。

新京報記者從中科院廣州生物院獲悉,，目前,，相關(guān)成果已經(jīng)于2018年4月6日零時，在線發(fā)表在國際干細胞權(quán)威雜志Cell Stem Cell(細胞·干細胞)上,。

新京報記者 王煜

(編輯：鑫果）